Fundada el 14 de Mayo de 1903, su nombre proviene del anagrama MEXI-co y CALI-fornia, el cual también generó de manera análoga el nombre de Caléxico, puerta de acceso al estado de California y frontera con Mexicali.
En tiempos pre-colombinos, el delta del Río Colorado fue habitado por una sucesión de tribus Yumano que duró siglos. Mientras los españoles exploraban por primera vez dicho delta (después de atravesar con gran dificultad el Camino del Diablo del Desierto de Sonora), una cultura sofisticada del Río Colorado estaba cultivando calabazas, melones, guisantes, y cinco colores de maíz: amarillo, azul, blanco, rojo, y azul-blanco. Los indios también poseían un conocimiento impresionante de yerbas medicinales y empleaban plantas del desierto como mezquite y agave en una gran variedad de aplicaciones. Al igual que sus vecinos los Kiliwas, el número de Cucapás fue reducido en gran proporción por las misiones españolas en el noroeste de México.
Mexicali tiene playas muy bellas para ofrecer en San Felipe. Estas playas se encuentran al borde de las tibias aguas del Mar de Cortés. Hay varios hoteles de primera clase con capacidad para acomodar convenciones. La mayoría de los hoteles más baratos se pueden encontrar en las calles más viejas cerca de la frontera.
Mexicali tiene centros comerciales excelentes y una gran variedad de restaurantes siendo particularmente famosa la cocina Cantonesa, la cual es parte importante de la herencia cultural que esta ciudad tiene de China.
Mexicali tiene dos aeropuertos internacionales: uno en las afueras de la ciudad y otro en San Felipe, en las costas del Mar de Cortés.
